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药物手册

恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的临床研究

发布时间:2012-12-05

    全世界乙肝病毒表面抗原(HBsAg)阳性者约3.5亿,主要分布于亚洲、非洲和拉丁美洲地区。我国HBsAg(+)者约有1.2亿,其中3000万为慢性乙肝患者。10%~30%的慢性乙肝患者经10~30年可发展为肝硬化,约1%~5%的患者经20~40年会发展为肝癌。据统计,全球每年约有80万人死于HBV感染相关性疾病,占疾病死亡原因的第9位。HBsAg(+)的母亲可以通过垂直传播使婴儿感染HBV,其中90%以上成为慢性HBsAg携带者,从而严重影响下一代的健康。因此,有效治疗慢性乙肝、降低HBV感染率是我们的当务之急。
研究证明,HBV的持续存在和不断复制是导致病情进展的关键因素。因此,抗HBV是治疗慢性乙肝的主要手段,即清除或持久抑制HBV的复制;从而减轻或终止肝脏炎症、坏死和纤维化病变;阻止病变向肝功能失代偿、肝硬化、肝功能衰竭和肝癌发展。
抗HBV治疗的常用有效药物有干扰素、核苷类似物及其他抗病毒药物如苦参素等。其中,核苷类似物因其结构简单,易于修饰、改造及化学合成,抗病毒作用强而迅速、不良反应少、适应证较广、服用方便等优点,得以迅速发展和广泛应用,新的抗HBV核苷类似物也日益增多。
恩替卡韦ETV为环氧羟碳脱氧鸟苷,具有较强的抗HBV作用,也可抑制拉米夫定引起的YMDD变异病毒株感染。在体外应用HBV DNA转染的HepG2 2.2.15细胞作药敏试验,结果该药抗HBV作用最强。恩替卡韦、拉米夫定、泛昔洛韦抑制HBV的半数有效浓度(EC50)分别为0.00375 μmol/L、0.116 μmol/L、≥100 μmol/L。在土拨鼠肝炎病毒WHV感染的土拨鼠动物模型,口服恩替卡韦0.1 mg/kg.d共12周,血清WHV转阴。以后,每周口服0.1 mg/kg,血清WHV仍维持阴性。恩替卡韦还可减少肝癌的发生。现将有关临床研究资料作一简单的综述。
恩替卡韦通过肾脏排泄。ETV-032是一项在健康成人和肝脏受损患者(Child-Pugh分级为B或C级)中进行的开放、非随机性I期研究。单次口服恩替卡韦 1.0 mg的药代动力学结果(表1)显示,恩替卡韦在健康成人和肝脏中、重度损伤患者之间的药代动力学指标相似。肝脏中、重度损伤患者应用恩替卡韦无需调整剂量。
1.对HBeAg+慢性乙型肝炎的疗效
ETV-022是一项在715例HBeAg+慢性乙肝患者中进行的双盲、随机对照、多中心Ⅲ期临床研究。所有患者均未用过核苷类似物治疗(既往的核苷类似物治疗期不超过12周)、HBeAg+、HBV DNA>3 MEq/ml(bDNA方法)、ALT1.3~10×ULN。患者按照1:1的比例随机接受恩替卡韦 0.5 mg qd 或拉米夫定LVD 100 mg qd治疗48周.结果表2显示,恩替卡韦可有效治疗HBeAg+慢性乙肝患者。治疗48周的组织学改善率?HBV DNA阴转率、ALT复常率可分别达到72%?69%?78%,均明显高于拉米夫定;HBeAg血清转换率为21%,与拉米夫定相比有增高的趋势,但未达到统计学差异。
2.对HBeAg-慢性乙型肝炎的疗效
ETV-027是一项在648例未用过核苷类似物治疗的HBeAg-/抗-HBe+慢性乙肝患者中进行的双盲?随机对照?多中心Ⅲ期临床研究。患者按照1∶1的比例随机接受恩替卡韦 0.5 mg qd 或拉米夫定100 mg qd治疗48周。结果表3显示,恩替卡韦可以有效治疗HBeAg-/抗-HBe+的慢性乙肝患者。治疗48周后的组织学改善率?HBV DNA阴转率分别为70%、91%,均显著高于拉米夫定。
3.对拉米夫定治疗无效HBeAg+慢性乙型肝炎的疗效
ETV-026是一项在 286例拉米夫定治疗无效患者(用药期间仍有持续的病毒血症,其中85%的患者伴有YMDD变异)中进行的随机、对照、双盲、多中心Ⅲ期临床研究。所有患者均为HBeAg+、HBV DNA >3 MEq/mlbDNA方法、ALT为1.3~10×ULN,按1∶1随机应用恩替卡韦1.0 mg/d或拉米夫定100mg/d治疗48周。结果(表4)显示,拉米夫定治疗无效的HBeAg (+)慢性乙肝患者,改用恩替卡韦治疗48周在组织学、病毒学、生化应答方面均明显优于继续应用拉米夫定;HBeAg阴转率也明显高于继续应用拉米夫定组,但HBeAg血清转换率在两组间无差异。应用恩替卡韦治疗期间的ALT 反跳率不到1%,可能与治疗期间未发生病毒耐药有关。
用可以稳定表达HBV野生株和拉米夫定耐药变异株(包括四种变异模式:L180M+M204V,V173L+L180M+M204V,M204I和L180M+M204I)的5种细胞系进行体外实验表明,恩替卡韦对拉米夫定耐药变异株的敏感性均低于野生株,下降程度在不同细胞系间各不相同;恩替卡韦对M204I突变病毒株的敏感性下降最明显471倍,对其他变异病毒株的敏感性下降程度在37~164倍间。因此,恩替卡韦对拉米夫定耐药变异株的抗病毒活性降低,对不同突变病毒株的抗病毒活性降低程度不同。
综合上述体外实验结果恩替卡韦对拉米夫定治疗引起的不同突变病毒株的敏感性有不同程度的下降,但恩替卡韦临床研究显示,对于拉米夫定治疗无效(包括YMDD变异)的患者,恩替卡韦的疗效明显优于拉米夫定,因此,对此类患者不宜继续应用拉米夫定,而应改用恩替卡韦1.0 mg/d治疗。
4.恩替卡韦治疗慢性乙肝的疗效不受基线ALT水平影响
II期临床研究提示,基线ALT水平不影响恩替卡韦的疗效。这一点在709例 HBeAg +而未用过核苷类似物治疗的慢性乙肝患者中进行的双盲、随机对照、多中心Ⅲ期临床研究(ETV-022)中得到验证。
表5是比较不同基线ALT水平对病毒学应答的影响。可以看出,恩替卡韦获得的病毒学应答不受基线 ALT水平的影响;这一点是与其他抗病毒药如α干扰素、拉米夫定、阿德福韦等的不同之处,为基线 ALT低水平的患者带来了希望。
三、安全性
未用过核苷类似物治疗(ETV-022)和拉米夫定治疗无效(ETV-026)的HBeAg +慢性乙肝患者中进行的双盲、随机对照、多中心Ⅲ期临床研究,恩替卡韦的剂量分别为0.5 mg/d?1.0 mg/d;疗程分别为62周和63周。治疗期间ALT再次升高和因不良事件需中止治疗的发生率,拉米夫定治疗组均高于恩替卡韦治疗组。应用恩替卡韦常见的不良事件均为轻至中度,主要为头痛、上呼吸道感染、咳嗽、鼻咽炎、乏力、上腹痛。恩替卡韦和拉米夫定的安全性比较见表6。
慢性乙肝患者对恩替卡韦两种治疗剂量(0.5 mg/d?1.0 mg/d)的耐受性均良好;恩替卡韦治疗期间不良事件的发生率与拉米夫定相似,因不良事件须中止用药的发生率少于拉米夫定。但我们还须关注的是停止恩替卡韦延长疗程后,不良事件的发生情况和停止治疗后病情变化及持续疗效。
四、恩替卡韦的适应证和用法
恩替卡韦作为抑制HBV复制的核苷类似物,治疗的适应证为HBV DNA+及HBeAg+或-的成年慢性乙肝活动期患者和对拉米夫定治疗无效(包括YMDD变异耐药)的患者。剂量为0.5 mg/d(野生株感染)或1.0 mg/d(突变株感染),适宜疗程待定。
五、恩替卡韦治疗过程中的病毒变异问题
在用恩替卡韦0.5 mg/d治疗48周的 432例 219 HBeAg+ 213 HBeAg-既往未用过核苷类似物治疗的患者中,无一例出现恩替卡韦耐药突变株。在用恩替卡韦1.0 mg/d治疗48周的 172例拉米夫定耐药患者中,临床上有10例5.8%患者出现恩替卡韦耐药,变异位点为rt184rt202、rt250。可以说,只有在感染拉米夫定耐药突变病毒株的患者中才会出现恩替卡韦耐药表型;但并非所有的恩替卡韦相关的基因突变均会产生临床病毒学反跳或体外耐药表型。因此,对从未用核苷类似物的慢性乙肝患者,用恩替卡韦治疗48周无耐药变异出现;在拉米夫定耐药变异病毒株感染患者中,用恩替卡韦治疗48周的耐药率为 5.8%,也明显低于拉米夫定。进一步研究表明,rt184rt202 和rt250突变的发生,限制了恩替卡韦与HBV多聚酶的结合,这是发生耐药的可能机制。
六、小结
恩替卡韦的研究仍在临床Ⅲ期阶段。目前的结果提示:恩替卡韦不但可以有效治疗HBeAg+或-慢性乙肝患者,而且对拉米夫定治疗无效包括YMDD变异患者仍然有效;但两种患者应用的口服剂量分别为0.5 mg/d和1.0mg/d,但疗程尚未确定。患者可以安全耐受两种剂量的恩替卡韦。应用恩替卡韦治疗48周后,恩替卡韦引起的病毒突变,只发生在感染了拉米夫定耐药突变病毒株的患者,且变异率低(5.8%)。包括拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦在内的核苷类似物的研究方向将是:最佳疗程应为多久采取哪些指标作为合理的停药指标停药后肝炎加重的发生率和程度如何长期治疗的安全性如何延长疗程后还会有哪些突变类型是否影响疗效?变异后有无合适的替代药物与其他抗HBV药应如何交替(或序贯)和联合治疗等。

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